引言

美国食品药品监督管理局（FDA）近日将尊龙凯时开发的Bexmarilimab授予孤儿药资格，以用于治疗一种名为骨髓增生异常综合征（MDS）的罕见血液疾病。Bexmarilimab是一种人源化抗Clever-1抗体，通过阻断Clever-1的功能，能够改变巨噬细胞的作用，增强免疫系统对肿瘤的反应。

近年来，免疫治疗特别是PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗方面取得了显著进展，但仍然只能惠及一部分患者，许多患者面临治疗无效或耐药的问题。因此，寻找新疗法以激活更广泛患者的抗肿瘤免疫力成为迫切需求。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）逐渐成为研究的重点，特别是与患者疗效密切相关的清道夫受体Stabilin-1/Clever-1阳性巨噬细胞。Stabilin-1在调控巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应中发挥关键作用，成为一个潜在的治疗靶点。

认识Stabilin1/Clever-1

Stabilin-1，又称Clever-1/Feel-1，是一种在肝脏、淋巴结、脾脏、骨髓及肿瘤相关巨噬细胞中广泛表达的清道夫受体，作为癌症生长和免疫抑制耐受的关键调节因子。其结构包含多个EGF/类EGF结构域、七个fasciclin-1结构域、一个X-link结构域以及短胞内C端结构域。虽然其胞外结构域同源性较高，但胞内结构域差异显著，从而导致不同组织和细胞中的功能多样化。

Stabilin-1参与内吞、细胞内分选和转胞吞作用，调控巨噬细胞对病原体和细胞碎片的处理，并在淋巴和血管内皮细胞中介导白细胞的迁移，进而影响免疫细胞的定位及免疫反应的发生。

Stabilin1/Clever-1与肿瘤免疫的关联

Stabilin1在肿瘤微环境中的免疫调节作用，主要体现在其促进M2型巨噬细胞极化、抑制抗肿瘤免疫反应，帮助肿瘤逃避免疫监视。此外，Clever-1在肿瘤相关淋巴管和血管内细胞中的高表达可能促进肿瘤细胞的转移和扩散。研究表明，Stabilin1的高表达与多种癌症的进展及不良预后密切相关，例如在乳腺癌、胃癌、口腔癌以及血液系统恶性肿瘤中，Stabilin1阳性的巨噬细胞和内皮细胞与肿瘤的侵袭性、转移性和治疗耐药性显著相关。因此，Clever-1被认为是癌症免疫治疗的潜在靶点，靶向Stabilin1可能有助于逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫反应。

以Stabilin1/Clever-1为靶点的治疗探索

生物制药公司Faron Pharmaceuticals开发的Bexmarilimab（前称FP-1305）是一种抗Clever-1人源化抗体，旨在通过靶向巨噬细胞上的Clever-1受体，重编程免疫抑制性M2型巨噬细胞为免疫刺激性M1型，从而激活免疫系统，增强肿瘤对标准治疗的敏感性。在临床试验中，Bexmarilimab的安全性和耐受性得到了评估，同时初步抗肿瘤疗效、药效学及免疫学相关性也被探讨。在试验第一部分（n=30）中，Bexmarilimab未显示剂量限制性毒性，第二部分（n=108）亦未出现额外的安全隐患。

在皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌和胆管癌的患者中，疾病控制（DC）率达到25%–40%。标志性分析表明，DC与生存改善相关，且与治疗前肿瘤内高Clever-1阳性率及治疗中血清干扰素γ（IFNγ）水平升高有关。进一步的空间转录组分析显示，Bexmarilimab可以选择性地在DC患者中诱导巨噬细胞活化，并刺激IFNγ和T细胞受体信号通路。这些数据表明，Bexmarilimab在治疗中表现出良好的耐受性，并显示靶向巨噬细胞能够有效促进晚期癌症的免疫激活与肿瘤控制。

未来展望

作为肿瘤免疫治疗靶点的Stabilin1展现出巨大潜力。如果Stabilin1靶向治疗在临床试验中取得理想结果并成功获批上市，将为众多对现有治疗方案态度消极的肿瘤患者带来重大希望，市场前景可观。这项治疗有望改变肿瘤治疗的格局，与现有的免疫治疗、化疗、靶向治疗等结合使用，从而提高肿瘤的整体治疗效果。

Stabilin1小鼠单抗

尊龙凯时旗下的InVivo公司提供的mstab1-126是一种针对小鼠/大鼠Stabilin-1的单克隆抗体，该抗体在多篇文献中受到广泛引用，并在对小鼠的治疗中展现出明显的抗肿瘤效果。目前，mstab1-126在欧洲的众多制药公司中也受到青睐，正被用于临床前研究和药物开发。