自2019年底新冠病毒（SARS-CoV-2）爆发以来，全球公共卫生受到深远影响。该病毒通过其刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞的ACE2（血管紧张素转换酶2）受体结合，从而实现感染。这一过程涉及复杂的膜融合机制，这从ACE2受体的初始结合，到S1亚单位的脱落，最后形成六螺旋束（6-HB）结构，从而促进病毒与宿主细胞膜的融合。然而，S蛋白在ACE2结合与S1脱落之间的早期融合中间态（early fusion intermediate）的结构和功能特性尚未明确，这成为抗病毒药物研发中的关键知识空白。

为了解决这一问题，复旦大学邢立晓研究小组在《Cell》期刊发表了题为“Early Fusion Intermediate of ACE2-Using Coronavirus Spike Acting as an Antiviral Target”的研究。该研究通过结构生物学、细胞实验和动物模型系统地解析了ACE2依赖性冠状病毒S蛋白的早期融合中间态，揭示了其作为抗病毒靶点的潜力，提供了新型抗病毒策略的重要依据。

研究团队首先利用低温电子显微镜（Cryo-EM）成功解析了ACE2诱导的S蛋白早期融合中间态（E-FIC-S-ACE2复合物）的结构，发现S蛋白在ACE2诱导下形成独特的构象，暴露出HR1结构域。这一结构在膜融合中起关键作用，成为潜在的抗病毒靶点。HR1的暴露为设计针对融合过程的抑制剂提供了结构基础。

基于这一发现，研究人员设计了一种特异性靶向HR1的蛋白分子ALSE，旨在特异性地阻断融合过程。体外实验结果显示，ALSE对ACE2依赖性冠状病毒表现出显著的抑制活性，而在非ACE2依赖性病毒中却无抑制效果，显示出高度特异性。这一发现表明E-FIC是新冠病毒感染的独特靶点，ALSE能够有效阻断病毒的入侵，有潜力作为新冠病毒的广谱抗病毒药物。

通过对S2亚单位切割位点（S2’ site）与ACE2诱导的HR1塌陷（collapse）之间的影响进行分析，研究进一步揭示了S蛋白融合构象转换的动态分子机制，确认S2’位点切割是HR1暴露和膜融合的关键步骤。另外，通过结合EKT肽和抗HR1抗体的实验，验证了HR1在融合过程中的动态暴露特性，进一步支持HR1作为抗病毒靶点的可行性。

尽管该研究取得了重要突破，但实验中S蛋白构建缺乏跨膜区域，限制了完整融合过程的模拟。此外，E-FIC-PG复合物的高分辨率结构仍未获得，且未有非人灵长类模型的验证，未来仍需优化实验设计。

ACE2是一种广泛存在于人类肺、肾、心脏等组织中的膜结合型金属蛋白酶，主要功能是调节血压、炎症和组织纤维化等生理过程。在新冠病毒感染中，ACE2作为SARS-CoV-2等病毒的受体介导了病毒的入侵。近年来，作为抗冠状病毒药物开发的靶点，ACE2备受关注。

研究者们主要集中在以下几个方向进行抗病毒药物开发：首先是中和抗体和可溶性ACE2的开发，通过直接阻断S蛋白与ACE2的结合，阻止病毒进入细胞；其次是小分子抑制剂的构建，这种药物更具口服潜力和成本优势；此外，融合抑制剂也成为抗病毒药物设计的新思路；最后，ACE2调控疗法也在探索中，通过调节ACE2的表达来发挥生理作用。

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